1950年手冢开始在《漫画少年》上连载个人的第一部长篇连载《森林大帝》，虽然在形式上借鉴了迪斯尼的《小鹿斑比》，但同样做为动物主角的这部作品却没有迪斯尼那样的浪漫，手冢试图探讨一些更加现实和深刻的问题。

　　1951年中篇《阿童木大使》开始在《少年》上连载。在手冢塑造的角色里有一个叫阿童木的配角，第二年手冢经过重新构思将他变为了新长篇连载的主角，《铁臂阿童木》开始正式连载。也是在这一年（51年）手冢从学校毕业，全身心的投入到创作中。

　　虽然从小置身在军国主义的教育中，但他却对这种教育深恶痛绝。后来的《控诉阿道夫》和这个时期的一系列反战题材都说明了他的立场和价值观。也是在这个时期他笔下有了一些固定漫画形象，胡子老爷等人从此开始出现在他不同的作品中。

　　1953年手冢开始在《少女组》上连载《蓝宝石王子》，这是公认的第一部少女漫画，手冢提出了动漫画应该按照不同的人群需要制作不同取向的观点。并创作了这部“面向女孩子的作品”，这又是日本漫画发展历史上的一个重要里程碑。从此以后，日本漫画有了少年、少女漫画的区别，后来又派生出了成人向、中性向、SF向等不同的取向，日本漫画高度产业化的时代开始了。61年手冢取得医学博士学位，手冢治虫制作公司成立动画部，手冢开始了向动画领域的进军。

　　当时全世界范围内的动画领域以迪斯尼占绝对的统治地位，自从1937年世界第一部影院动画《白雪公主》获得成功之后（直到今天中国动画产业仍旧连想也不敢想的制作水平），迪斯尼就确立了自己的一整套动画生产理论和制作流程，成为唯一的经典和规范。但是在日本，一个从小就受迪斯尼熏陶成长的少年天才开始了思考，他要打破这种局面，新的神话将要诞生了。

　　沃尔特·迪斯尼耗费庞大的资金，将真人的形态搬到银幕上，认真地研究着人物的每一个动作，物品的每一个弹性状态。这种精工细作的态度固然值得敬佩，但却也有着不能回避的局限性：高昂的制作成本保证了质量却限制了数量。在唯一没有被战争屠戮的美国市场，一部《匹挪曹》就可以赔得诺大的公司破产一次，可想而知，在其他国家，谁敢去奢望制作动画片呢？手冢治虫敢，和他创作漫画的想法一样，手冢觉得与其关注人物的动作，不如去关心人物的内心，他认为最重要的是故事，只要故事好，就算是两张纸片也一样可以吸引人。

　　手冢开发了一整套的制作流程，最大限度地节省制作成本：他尝试着为典型人物制作典型动作（这样可以在不同的背景下重复使用）；尝试着眨眼三桢，口动三桢的模式（迪斯尼要求口型与说话结合），静态对话场面的使用大大节省了资金。而且手冢对于影院片没有兴趣，他的兴趣在电视这一新兴媒体上，他要利用电视将动画推广给各个层面的观众群。这种种想法在今天看来都是革命性的，但在当时传统动画人看来却不过是些小儿科，还是让事实说话吧。

　　1963年，第一部日本国产TV版动画《铁臂阿童木》（黑白）开始在富士电视台连续播放，收视率高达百分之四十七，整个日本每两台电视机中就有一台在收看这个节目。手冢获得了空前的成功，大量的制作公司开始投身到动画制作的领域里来，日本的动画产业由此确立。今天的动画公司里，大家仍旧在使用手冢创造的“口动、眨眼系统”来制作动画，TV版动画也仍旧在遵循着一周播放一集的规律，这一切一切都还是遵照当年《铁臂阿童木》的模式，遵照手冢的想法。将近四十年的时间过去后，经过无数动画工作者的努力，在今天，低成本、重故事的日本电视动画以数量为武器像蝗虫一样侵占了全世界的动画市场，将迪斯尼困在经典影院片的古堡里，将欧洲动画打死在小小的学术沙龙咖啡馆中。日式动画能有今天就是因为当年是手冢发明了能击打迪斯尼帝国版图的小锤子，并在上面轻轻敲开了第一个缺口。

　　因为他，动画片从影院走入了家庭，因为他，动画片大大降低了制作成本，真正地成为了大众文化。手冢没有停止他的尝试，开始了新的征程，他要将故事内容提升到一个新的层次，将动漫画的艺术价值带上一个新的台阶。

　　早在52年，手冢就曾经参与过动画片《我的孙悟空》的制作，在他的设计中故事虽然取材自中国的传统名著《西游记》，但却有了许多新时代的创新：抽香烟的佛祖、肩扛火箭筒的猪八戒……这许多新奇的设定揭开了日本业界的改编狂潮，许多人都竞相模仿，结果大大拓展了日本动漫画的取材面，形成了独具的风格。但在相当长的一段时间里，无论题材怎样千变万化，动漫画的主角却始终都是一些建立在传统道德价值基础上的“英雄人物”，过于理想而缺乏现实性。而当时的日本社会，正处于经济高速发展，社会矛盾加剧的时期，新的价值观念没有建立，老的价值观念不断被推翻，各种公害和丑闻充斥在新闻里。思想失去导向，日本的年轻人处于危险中，题材“幼稚”的动漫画也同样面临停滞的危险。72年手冢在《希望之友》上开始连载《佛陀》，通过对释伽摩尼传说故事进行了严肃的改编，将佛祖刻画成了有血有肉的少年，这种严肃的写实的风格在当时具有非常的现实意义。

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